La noble familia Piccolomini fué una de las más prestigiosas de Siena y tuvo entre sus ilustres exponentes dos personas de grande importancia, que mantuvieron un papel relevante en el desarrollo artístico de la Catedral: el Papa Pio II (1458-1464), nacido como Enea Silvio Piccolomini, humanista y mecenate, y su nieto Francesco Tedeschini Piccolomini, elegido Papa con el nombre de Pio III en 1503, pocos dias antes de su muerte. Fué proprio Pio III quien, en calidad de arzobispo de Siena comisionó las dos obras artísticas más importantes terminadas al interior de la Catedral a inicios del Renacimiento: la costrucción del altar de mármol en la nave izquierda y la decoración del salón que se abre a través de la misma, es decir la “Biblioteca Piccolomini” dedicada a la exaltación del tío Pio II.